IgA肾病的补体靶向治疗
IgA肾病的补体靶向治疗
IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病。其特征为肾小球系膜区存在IgA沉积，肾脏中沉积的主要是IgA1亚群。在亚洲，IgAN约占原发性肾小球疾病的31%~50%，是终末期肾病（end stage kidney disease, ESKD）的重要原因[1-2]。研究表明IgAN患者10、20和30年的肾脏生存率分别为80%、53%和25%[3]，造成严重的个人和社会经济损失。目前IgAN的发病机制尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，补体的异常激活在IgAN中具有致病性，与疾病的严重程度及预后关系密切[4]。近年来，IgAN的补体靶向治疗逐渐成为人们关注的焦点。在未来，补体靶向治疗可能会成为治疗IgAN重要的新领域。
补体系统活化在IgA肾病发病机制中的作用
目前“四重打击”学说被认为是 IgAN重要发病机制，主要包括血清半乳糖缺乏IgA1（galactose-deficient IgA1, gd-IgA1）水平升高，随后抗gd-IgA1抗体产生，循环中gd-IgA1免疫复合物增加并在肾小球系膜沉积，最后导致肾小球系膜细胞增生，肾小球炎症和肾损伤，补体系统在其中发挥重要作用[5]。
补体系统是参与机体免疫反应和炎症反应的重要系统之一，有多种成分。补体活化包括经典途径（classical pathway）、凝集素途径（lectin pathway）和替代途径（alternative pathway）（见图1）。大量研究均提示IgAN患者中多种补体成分可能在IgAN发病和进展中出现明显异常[4]。
图1
一、经典途径
补体经典途径的激活是在C1q与免疫复合物或带电分子结合后开始的。虽然很少在IgAN中检测到C1q，但有研究显示可发现低强度的C1q沉积，C1q阳性患者的3、5和7年肾生存率均显著低于C1q阴性患者[6-7]。所以IgAN肾小球中存在经典途径的激活，其可能是导致IgAN预后不良的因素之一。
二、凝集素途径
凝集素途径是由凝集素途径模式识别分子和细菌细胞壁等表面的碳水化合物之间相互作用后启动的。凝集素模式识别分子包括甘露聚糖结合凝集素（mannan-binding lectin, MBL）、纤胶凝蛋白（ficolin）和胶原凝集素（collectin），其形成复合物可以激活MBL相关丝氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease, MASP），包括MASP-1、MASP-2和MASP-3，从而促进C3转化酶形成。有研究表明，IgAN患者肾小球存在MBL、MASP-2、MASP-1/3、L-纤胶凝蛋白、C4d沉积[4]。在C1q缺失的情况下，IgAN中的肾脏或尿液C4d阳性被认为是凝集素通路激活的产物，可能是评估IgAN患者预后不良有价值的生物标志物[8⇓-10]。这些研究表明凝集素途径的多种补体成分与IgAN的发病、发展密切相关。
三、替代途径
通过C3的连续水解可激活替代途径。补体替代途径的激活在IgAN的发病中起关键作用。H因子（factor H, FH）是替代途径重要的调控因子，是补体C3激活的负调节因子。在欧洲研究中发现，FH rs6677604-（A）等位基因的存在可能与IgAN风险的降低有关，但在亚洲，这种相关性尚未得到证实[11]。FH能负性调控替代途径，其相关基因表达可能降低IgAN风险。但不同人群中替代途径补体调节因子相关基因在IgAN发病机制中的作用仍有待研究。
除了FH，人类还有5种H因子相关蛋白（factor H-related protein, FHR），即FHR-1、FHR-2、FHR-3、FHR-4和FHR-5。FHR与FH具有高度的序列一致性，尤其是在FH的表面和C3b结合域[12]。研究发现血浆FHR-1与肾小球滤过率呈负相关，且与疾病进展关系密切[13]。补体因子H相关基因3和1（complement factor H-related 1,3, CFHR3,1）的缺失（CFHR3, 1Δ）与发生IgAN的风险降低有关，但是在IgAN白人患者中CFHR3, 1Δ与慢性肾脏病进展 3期或肾衰竭无关[14]。此外，研究发现与非进展性IgAN相比，FHR-2在进展性IgAN中更丰富[15]。与健康个体相比，IgAN患者的循环FHR-5水平显著升高，该研究表明高循环FHR-5水平是IgAN进展的独立危险因素[16]。有研究表明FHR-1、FHR-2、FHR-3和FHR-5与IgAN的致病性关系密切，然而在不同人群中是否存在差异以及对IgAN进展及预后的影响程度仍需更广泛的评估。
IgAN中补体靶向治疗
目前IgAN治疗的主要方式是优化的支持性治疗，即采取措施降低血压、减少蛋白尿和减少生活方式的危险因素等。在改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）2021年的指南中，推荐在一些情况下，可以使用糖皮质激素或联合免疫抑制剂，但随着肾小球滤过率下降，糖皮质激素治疗相关的不良事件也显著增加[17]。随着对IgAN的深入研究，补体异常激活引起人们极大关注，补体靶向治疗药物的开发成为热点（见表1）
RNAi：RNA干扰（RNA interference）
一项关于C3aR和C5aR抑制剂治疗IgAN小鼠研究表明，C3aR和C5aR抑制剂可降低肾损伤、辅助性T细胞9（T helper cell 9，Th9细胞）数量和白介素-9（interleukin-9，IL-9）水平[18]。另一项研究发现在呼吸道合胞病毒诱导的IgAN，C5aR1抑制改变了肾脏损伤和Th1、Th17和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg细胞）功能障碍，并局部调节人肾小球系膜细胞（human glomerular mesangial cell，HMC）抗原呈递功能，阻断C5a-C5aR1轴可能是治疗呼吸道合胞病毒诱导IgAN的一种潜在方式[19]。动物实验表明补体抑制剂可减少IgAN小鼠的肾脏损伤，为临床补体靶向药物的开发提供理论基础。
avacopan是补体5a受体拮抗剂，2021年9月、10月分别在日本和美国首次获得批准用于成人严重活动性抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎，特别是显微镜下多血管炎和肉芽肿性多血管炎的辅助治疗[20]。尿蛋白肌酐比（urinary protein: creatinine ratio, UPCR）>1 g/g的IgAN患者在接受血管紧张素醛固酮系统抑制剂治疗的基础上，联合avacopan 30 mg 每日2次，治疗4周。7例受试者中有6例UPCR呈负斜率，其中3例UPCR或尿白蛋白肌酐比值（urine albumin creatine ratio，UACR）改善了50%，有3例患者在avacopan治疗结束时UPCR≤1 g/g[21]。虽然avacopan可改善患者尿蛋白，但是其样本量少，临床研究时间短，还需要更多临床研究评估其长期预后。
依库珠单抗（eculizumab）是一种C5抑制剂，其与补体蛋白C5具有特异性和高亲和力，从而阻止了最终复合体C5b-9的形成。有报道，1例携带FH基因突变IgAN老年患者透析2周诊断为非典型溶血性尿毒症综合征后停止血液透析，并予以依库珠单抗每周 900 mg，治疗后5个月，患者血清肌酐为176.8 μmol/L（2 mg/dL），无血尿及蛋白尿且未再进行血液透析[22]。另1例肾活检显示IgAN伴血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）并被诊断为ESKD的男性患者，遗传分析在CFHR5基因中发现了一种可能是功能缺失的单等位基因截短变异，对该患者除常规的肾移植免疫抑制外，12个月内使用依库珠单抗治疗，在随后3年随访中，无疾病复发[23]。然而有报道发现对于肾移植术后IgAN复发且已开始血液透析的患者予以依库珠单抗治疗无效[24]。依库珠单抗治疗可能通过阻断补体介导的肾脏炎症而发挥作用，进行补体的系统生物学和遗传学筛查可能有助于补体在肾脏疾病进展中的治疗。然而依库珠单抗治疗IgAN仅限于个案报道，其开始治疗的时机及效果的评估需要更深入的研究。
瑞利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，也是一种补体C5抑制剂，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒症综合征。2018年12月，静脉注射瑞利珠单抗在美国首次获批，用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿，此外瑞利珠单抗在IgAN中的应用也在进行临床试验[25]，即瑞利珠单抗（ALXN1720）在不同程度蛋白尿成人受试者（包括IgAN）进行皮下用药的1b期研究。
AROC3-1001是一种补体 C3的RNA干扰（RNA interference，RNAi）类药物，在成年健康志愿者、突发性夜间血红蛋白尿和补体介导性肾病（C3肾小球病和IgAN）成年患者中的应用评估其安全性及药效等。
narsoplimab是一种抗MASP-2的单克隆抗体，MASP-2是凝集素途径的关键成分。narsoplimab治疗严重IgAN临床2期试验发现，患者每年平均12周接受narsoplimab治疗，3年后 25%患者肾小球滤过率得到改善，24 h尿蛋白较基线下降38%，且耐受性良好[26]。一项用narsoplimab治疗 IgAN临床试验中，患者接受narsoplimab 每周4 mg/kg治疗12周。在13~15周时，患者24 h蛋白尿减少72%。另1例亚组患者每周接受narsoplimab 370 mg治疗12周，随访6个月后，再继续每周予以narsoplimab 370 mg治疗，第31~54周患者24 h蛋白尿平均下降61.4%[27]。目前正在进行3期临床试验。上述临床试验表明，该药物能有效降低IgAN患者蛋白尿，且耐受性良好。在未来，narsoplimab有可能成为IgAN靶向治疗的新方法。
B因子抑制剂iptacopan治疗IgAN患者临床2期试验中，治疗剂量在200 mg每日2次时UPCR下降最大并且患者耐受性良好，iptacopan使IgAN患者蛋白尿持续减少，在6个月时UPCR降低40%[28]。此外，iptacopan正在进行临床3期试验[29]。一项开放标签2a期临床研究，对B因子反义抑制剂IONIS-FB-LRx在成人IgAN患者中的有效性和安全性进行评估。B因子是替代途径的重要调节因子，上述研究表明，通过阻断B因子来抑制替代途径，从而减少IgAN患者蛋白尿及改善肾小球滤过率。但是该药对IgAN长期生存率影响仍需进一步研究。
D因子抑制剂pelecopan、vemicropan也在进行成人IgAN患者的疗效和安全临床研究。目前，大量关于补体治疗IgAN的临床研究正在进行中。在未来，补体靶向治疗IgAN可能成为一种新的治疗方式。
总结与展望
补体激活是IgAN肾损伤的关键因素。在IgAN中，补体凝集素途径和替代途径与IgAN的致病及预后密切相关。虽然肾活检中经典途径C1q很少被检测到，系膜C1q阳性常提示IgAN预后不良。目前补体治疗IgAN已经取得许多进展，这些临床试验表明补体抑制剂能一定程度降低IgAN患者蛋白尿水平。然而，目前补体靶向治疗存在许多挑战，包括临床试验治疗效果及远期预后评估、补体靶向治疗的时机与指征，仍需要对补体机制更加深入的理解和大量的临床研究。