早期胃癌及胃癌前病变的内镜黏膜下剥离术治疗10.29
早期胃癌及胃癌前病变的内镜黏膜下剥离术治疗
胃癌是消化道常见的恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤发病率中位居第5位，致死率居第3位[1]。我国是胃癌的高发国家，发病率和死亡率均占全世界胃癌病例的40%，高居世界首位[2]。目前，我国每年有近20万新发胃癌病例，居所有恶性肿瘤发病的首位，是严重危害我国人民生命的常见病。如何降低我国胃癌的发病率和死亡率是亟待解决的重大公共卫生问题[3]。早期诊断和早期治疗是目前公认解决这一难题的关键。胃癌的预后与诊治时机密切相关，进展期胃癌预后极差，即使接受了以外科手术为主的综合治疗，5年生存率也仅5%~19%[4]，且生活质量低，给家庭及国家带来沉重的经济和社会负担；而早期胃癌（early colorectal cancer）的预后则较好，5年生存率超过90%，其中黏膜内癌的术后10年生存率甚至达100%[5-6]。部分早期胃癌甚至可经内镜下的微创治疗即可获得治愈，大大节约医疗资源和减轻患者的痛苦，同时提高患者的生存质量。
内镜下微创治疗技术和设备的快速发展和成熟，使早期胃癌的内镜下微创治疗成为可能，内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosa resection, EMR）于1984年首次报道，成为有效的早期胃癌微创治疗手段，但也存在对于较大的病变不能整块切除，有潜在局部复发风险的缺陷。内镜黏膜下剥离技术（endoscopic submucosal dissection, ESD）最早由Gotoda等[7]于1999年报道，与EMR相比具有更高的整块切除率、更低的局部复发率，即使是病变直径2 cm以上的病灶也可一次性完整切除，从而可以对切除标本的切缘进行准确判断，达到与外科手术治疗相同的效果，并具有创伤小、风险低、患者术后生活质量高等优点，成为治疗早期胃癌公认的有效并且安全的方法[8-9]。由于精确的术后病理诊断对于内镜下切除病变的淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）风险评估至关重要，在内镜下治疗时分块切除存在复发的潜在风险且不利于术后的LNM风险评估，因此内镜治疗强调对病变的整块切除，ESD因其与传统外科手术治疗效果相当的优势，已成为早期胃癌内镜微创治疗的首选。我国的ESD治疗应用于临床始于2006年，目前该技术日益普及，在各大医院相继开展并不断推广，但也由于ESD技术难度较大，并发症发生率较高，对内镜操作技术的要求较高，存在各地开展水平参差不齐的情况。故对早期胃癌患者进行内镜下治疗需慎重，应进行规范化的术前评估和术后病理分析，从而对切除病变作出详细的可治愈性评估，并据此行适当的术后处置策略，才能使患者真正从内镜微创治疗中获益。
早期胃癌及癌前病变内镜治疗前的术前评估
一、早期胃癌及癌前病变的定义
1. 早期胃癌的定义：癌组织仅局限于胃的黏膜层或黏膜下层，不论大小及有无LNM。其中病灶最大径5~10 mm的早期胃癌叫小胃癌病灶。最大径≤5 mm的早期胃癌叫微小胃癌。
2. 胃癌前状态：包括胃癌前疾病和癌前病变。
3. 胃癌前疾病：指与胃癌相关的胃良性疾病，有发生胃癌的危险性，为临床概念，如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后胃、肥厚性胃炎（又称Menetrier病）、恶性贫血等。
4. 胃癌前病变：指已证实与胃癌发生密切相关的病理变化，即上皮内瘤变（异型增生），为病理学概念。
二、早期胃癌及癌前病变的内镜治疗适应证
1. 癌前病变：我国“胃内镜黏膜下剥离术围手术期指南”指出，胃非浸润性肿瘤（上皮内瘤变）往往存在术前病理诊断过低，切除后病理诊断升级的情况。因此内镜切除有助于非浸润性肿瘤的诊断和治疗，为ESD治疗的绝对适应证[10]。
2. 早期胃癌：对早期胃癌内镜治疗适应证的选择非常关键。由于LNM是胃癌最重要的预后因素，外科手术胃癌切除加淋巴结清扫一直是胃癌标准治疗措施。而内镜治疗仅为对病灶的局部切除，无法像传统手术一样对淋巴结进行清扫，因此只有当LNM风险极低且病灶大小和部位可整块切除时，这种病变的内镜切除预后与传统胃手术切除相似，才能进行内镜下治疗。早期胃癌目前国内外指南中公认的绝对适应证为病灶直径≤2 cm，无合并溃疡存在的分化型黏膜内癌。此类患者发生LNM的风险几乎为零。近年来，基于多中心前瞻性研究的结果，扩大了早期胃癌内镜治疗的适应证，国内外指南将之前部分扩大适应证或相对适应证也列为绝对适应证[11⇓-13]。我国“早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见（2018，北京）”[14]建议的早期胃癌内镜下切除的适应证如下。绝对适应证：①无合并溃疡的分化型黏膜内癌（cT1a）；②病灶直径≤3 cm、有溃疡的分化型黏膜内癌（cT1a）；③胃黏膜高级别上皮内瘤变。扩大适应证：病灶直径≤2 cm、无合并溃疡存在的未分化型黏膜内癌（cT1a）。2018年的“胃内镜黏膜下剥离术围术期指南”指出，病灶直径≤3 cm的分化型浅层黏膜下癌（SM1期，黏膜下层浸润深度≤500 μm）发生LNM的风险亦较低，对此类病变应用ESD大多数情况下可达到治愈性切除，为ESD的相对适应证[10]。而在2021 年日本早期胃癌ESD和EMR指南中以将病灶直径≤2 cm、无合并溃疡存在的未分化型黏膜内癌（cT1a）也纳入了ESD的绝对适应证，认为此类病灶LNM风险<1%且与外科胃切除术有相似的长期预后[15]。此外，国内外指南也提出对于病变可疑有黏膜下层浸润而内镜下评估困难，内镜切除或外科手术难以决策，需在术前对整个病变进行准确组织病理诊断的患者，以及适应证以外的早期胃癌，虽应外科根治切除，但如患者一般情况差、手术禁忌或拒绝外科手术，在充分同患者交代内镜切除风险和获益的基础上，也可以尝试内镜下切除。
三、规范化的术前评估是明确内镜治疗适应证的关键
对病变的术前准确判断是明确是否为内镜治疗适应证的关键。通过术前评估，对病变的范围、分化程度、浸润深度尽可能作出准确判断，从而筛选出真正适合内镜治疗适应证的病变，并尽可能提高术前判断和术后病理的符合率。近年来，随着科技的发展，内镜诊断技术获得飞速发展，窄带成像技术（narrow bind image, NBI）、自体荧光成像（auto fluorescence imaging, AFI）、蓝激光成像（blue laser imaging，BLI）、放大内镜、色素染色内镜、超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）、共聚焦激光内镜（confocal laser endomicroscopy, CLE）等多项内镜技术相继应用于临床，极大提高了对早期胃癌的诊断能力[16⇓⇓⇓-20]。在胃癌的内镜诊疗过程中。常规白光内镜的首要目的是进行筛查以明确是否存在病变（即存在诊断），此时如能结合电子染色内镜（NBI、BLI等）往往能促进一些隐匿、微小病变的检出。而精查内镜则是通过综合应用色素内镜、电子染色内镜、放大内镜等手段对筛查所发现病变作出定性诊断（即病变的鉴别诊断：癌和非癌）和定量诊断（分化程度、浸润深度和病变范围）。ESD术前有必要充分综合利用上述内镜技术对病变进行全面的评估，以预测其是否为内镜治疗适应证，包括组织病理学分型、病变大小、是否伴有溃疡、病变的浸润深度及病变的边界。①组织病理学类型（分化型和未分化型）通常通过活检标本的组织病理学检查来确定，但受取材部位和数量的限制，往往无法真实反映病变组织病理学类型的全貌。在内镜下通过病变大体形态、病变色泽、病变的部位、背景黏膜情况常可对病变的分化类型进行初步判断。分化型癌往往位于萎缩的胃黏膜区域、色泽偏红，可呈隆起、平坦或凹陷改变，而存在于非萎缩的黏膜区域的往往为未分化型癌，常呈发白褪色改变，多为凹陷改变，凹陷常呈较深的断崖样[21-22]。此外，放大内镜结合电子染色内镜对病变微血管及腺管结构的观察，也有助于分化程度的判断，分化型癌的微血管往往呈网格状或闭合的袢状结构，未分化型癌微血管呈稀疏、相互无关联的波浪状或蜷曲状，往往伴有腺管结构的破坏消失[23-24]。②早期胃癌病变的浸润深度一般通过白光胃镜配合色素喷洒染色进行判断，表面不规则凹凸、胃壁增厚、明显发红、皱壁的融合、皱壁中断、蠕动和改变空气量后胃壁变形差等均提示黏膜下层深层浸润，此外可联合放大内镜进行辅助判断[25⇓-27]。超声胃镜也是一种有效的补充辅助手段，但其应用价值目前仍存在争议，病灶的部位、形态、溃疡的存在、性质、局部的炎症和纤维化及术者操作水平等都可能影响其判断的准确性。尽管相关研究中对于常规内镜与EUS的准确率方面存在不同的结果，但对于部分病变EUS有助于对浸润深度的判断，并认为联合应用EUS比单用内镜检查可提高诊断浸润深度的准确率[28⇓-30]。③病灶的边界通常采用传统白光内镜联合色素喷洒和电子染色内镜（NBI、LBI）等进行判断，对于发现的可疑边界，通过联合应用放大内镜对边界内外微血管及腺管结构的对比观察，往往可对于病变的边界作出准确判断。需要注意的是，对于未分化型癌的边界，相较于分化型更加难以判断，这与早期未分化型癌的生长模式往往于上皮下生长浸润，表面常覆盖有正常的腺管结构有关[31]。尽管近年的研究显示，通过应用电子染色内镜联合放大内镜仍可对未分化型癌的边界做出较为准确判断，仍推荐对未分化和边界难以明确的分化型早期胃癌在治疗前应进行病变周围的阴性活检以确保ESD治疗的切缘阴性[32⇓-34]。此外，术前应常规应用EUS和CT检查排除区域及远处LNM的风险，以排除内镜治疗的禁忌证。
内镜治疗后的病理分析及可治愈性的评估
早期胃癌内镜治疗的临床依据为术前评估符合内镜治疗适应证，而术后的病理评估则是对术前评估的反馈。只有对切除后的病理标本进行规范化的全面评估，才能对内镜切除后的可治愈性作出准确判断。内镜切除后的可治愈性评估基于病变切除的完全性、局部复发风险及LNM的危险因素。组织病理学评估应包括病变的大体类型、大小、组织学类型（混合型应包括未分化型癌的分布和大小）、浸润深度、病变内有无溃疡、有无脉管浸润和切缘的评估。根据病理结果对病变的术后治愈性进行评估。
目前，国内对于早期胃癌术后治愈性评估体系主要参考日本消化内镜学会制定的早期胃癌内镜下切除指南，分为治愈性切除、相对治愈性切除和非治愈性切除。治愈性切除为病灶直径≤2 cm，无合并溃疡存在的分化型黏膜内癌。相对治愈性切除为无合并溃疡存在的分化型黏膜内癌，但病灶直径≥2 cm；直径≤2 cm、无合并溃疡存在的未分化型黏膜内癌；病灶直径≤3 cm，合并溃疡存在的分化型黏膜内癌；病灶直径≤3 cm，黏膜下层浸润深度≤500 μm的分化型癌。
近期，日本为更准确评估内镜切除后LNM风险，制定了“eCura”评价系统（A/B/C-1/C-2），有助于更为准确地进行危险分层[15,35⇓-37]。
一、内镜可治愈性A级（eCuraA）
治愈性切除，在长期疗效上，内镜切除与外科手术切除相当或优于外科切除。当病变整块切除，在以下情况时考虑为eCuraA：①分化型为主，pT1a、UL0、HM0、VM0、Ly0、V0，与大小无关；②长径≤2 cm，未分化型为主，pT1a、pT1a、UL0、HM0、VM0、Ly0、V0；③长径≤3 cm，分化型为主，pT1a、pT1a、UL1、HM0、VM0、Ly0、V0。但当上述①的病变中所含未分化成分的总长径>2 cm时则定义为eCuraC-2。
二、内镜可治愈性B级（eCuraB）
此类病变，尽管目前尚未获得足够的长期结果证实，但可治愈性仍可期待。当病变整块切除，直径≤3 cm，主要为分化型，且满足以下标准：pT1b1（SM1）（黏膜下浸润深度小于500 μm）M0、VM0、Ly0、V0，即为eCuraB。但是，如病变的黏膜下浸润部分存在未分化成分，则为eCuraC-2。
三、内镜可治愈性C级（eCuraC）
当病变不符合上述eCuraA或B的条件时，则认为是eCuraC，有肿瘤残余的可能。当eCuraC病变为分化型病变并符合eCuraA或B的其他标准，但未整块切除或水平切缘阳性时，为eCuraC-1。所有其他eCuraC病变都为eCuraC-2。
基于可治愈性评估的术后处置策略
早期胃癌经过内镜切除后，仍存在复发风险，因此，应根据可治愈性评估制定标准化的治疗和随访策略以确保患者的良好预后。我国“早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见（2018，北京）”提出对于治愈性切除和相对治愈性切除患者，建议于术后第3、6、12个月定期内镜随访，此后每年复查一次胃镜，并进行肿瘤标志物和CT等相关影像学检查。对于非治愈性切除，存在较高的复发和LNM风险，建议追加外科手术治疗。但近年的研究也发现，非治愈性切除的患者追加外科手术也仅5%~10%的患者发现LNM。还有相当一部分患者因一般状况差、难以耐受手术或拒绝手术切除等原因，未进一步追加手术治疗，因此对这类患者LNM风险的进一步细化分层将有助于临床决策[38]。基于更准确地评估内镜切除后LNM风险的“eCura”评价系统中，eCuraA和B相当于治愈性切除和相对治愈性切除，仍以密切随访为主。而对于eCuraC相当于非治愈性切除又进行了进一步分层。对于eCuraC-1，由于发生LNM的风险非常低，因此除追加手术外，在患者知情同意的情况下，可以考虑采用如再次ESD、热透疗法或仔细随访等非手术治疗作为替代方案。对于eCuraC-2患者因较高的转移和复发风险，应建议行追加开放或腹腔镜手术治疗。然而，这类患者的LNM发生率也仅为5.2%~11.0%，追加手术也可能存在过度治疗的可能，因此在临床实践中应根据患者的身体状况来决定。对于部分身体状况较差，手术风险极大的患者，提出了应用LNM风险评分系统进行风险分层评估：肿瘤大小>3 cm、垂直切缘阳性、SM2、血管浸润各1分，淋巴浸润3分，共分为低（0~1分）、中（2~4分）和高（5~7分）3个风险分层。其LNM发生率分别为2.5%、6.7%和22.7%。对于非治愈性切除的患者进行LNM的危险分层，可能有助于更为合理的个体化治疗策略的选择。
黏膜内科治疗和浆膜外科治疗的碰撞
早期胃癌内镜微创治疗的开展及适应证的不断扩大，由此也产生了黏膜内科治疗和传统浆膜外科治疗的碰撞。如果对病变已累及黏膜下层深层的病变盲目进行内镜治疗不但起不到治疗效果，还可能导致病变的扩散，并且一些严重的并发症发生率也明显增高。而对于一些癌前病变及病变位于黏膜层的早期胃癌，仍一味地进行传统手术切除则可能存在过度治疗，加重患者负担并降低其术后生活质量。同时也应注意到，对于部分非治愈性切除或eCuraC-2患者，即使存在LNM的高风险状态，进行额外的胃切除加标准淋巴结清扫术仍可能是过度治疗。因此，近期也提出了基于前哨淋巴结（即第1个接受原发肿瘤部位淋巴引流的淋巴结）概念的功能保留手术。前哨淋巴结外科导航也可与腹腔镜联合内镜手术相结合，部分早期胃癌可通过前哨淋巴结定位的腹腔镜联合内镜进行治疗，来最小化淋巴结切除和胃切除的范围[39]。未来，内镜黏膜内科治疗和手术浆膜外科治疗的结合，有望为早期胃癌提供一种更加精准的微创手术，使早期胃癌微创治疗的前景更加广阔。
综上所述， ESD的出现和普及为早期胃癌患者的微创治疗开辟了新天地，提高患者的生存质量，减轻患者的痛苦和经济负担。但是对早期胃癌治疗方案的选择需慎重，需在规范化术前评估的基础上，以患者获益最大化及风险最小化为原则，并结合患者的健康状况和意愿等实际情况，谨慎选择手术或内镜微创等治疗方案。而且，治疗后仍应对术后切除标本进行规范化的病理评估，并依据其治愈性判断进行规范和个体化的术后处置，才能使患者真正从内镜微创治疗中获益。
引用：徐凯, 李百文. 早期胃癌及胃癌前病变的内镜黏膜下剥离术治疗[J]. 内科理论与实践, 2023, 18(2): 102-106 doi:10.16138/j.1673-6087.2023.02.008